전신 자가면역질환

전신 자가 면역질환에서 면역반응은 여러 종류의 표적 항원에 의한 것으로, 여러 장기 및 조직이 해당합니다. 이들 질환은 면역조절 결핍으로, 과도하게 T 림프구와 B 림프구가 활성화되어 나타납니다. 조직 손상은 세포 매개 면역반응과 자가 항체 면역복합체 축적에 의한 직접적 세포 손상에 의해 나타나며, 넓게 퍼져 나타나는 특징이 있습니다.

 

전신홍반루푸스(SLE)

전신 자가면역질환의 대표 예가 전신홍반루푸스 입니다. 전형적으로 20대~40대 사이 여성에게 주로 발병합니다. 전신홍반루푸스의 특징은 고열, 쇠약, 피부 발진, 흉막염, 콩팥 기능 이상 등이 나타나는 것입니다. 백인보다 흑인과 히스패닉 여성에게 더 흔하게 나타나고, 그 이유에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없습니다. 일란성 쌍둥이는 한명이 SLE에 이환되면, 다른 한 명도 이환될 가능성이 60%인데, 이는 유전적 요인에 의한 것임을 추측할 수 있습니다. SLE 환자의 가까운 친척의 경우, 질병 이환 가능성이 약 25배 이상 증가한다는 보고도 있습니다.

 

환자는 DNA, 히스톤, 적혈구, 혈소판, 백혈구 등 다양한 조직 항원에 대한 자가 항체들을 생산하고, 이 항원과의 반응으로 여러 증상이 나타납니다. 

 

적혈구와 혈소판에 특이적인 자가 항체에 의해 보체매개 세포용해가 일어나서 용혈빈혈과 혈소판 결핍이 생기게 됩니다. 여러 가지 핵 항원과 자가 항체 복합체가 작은 혈관 벽을 따라 침착되면 제3형 과민반응이 발생합니다. 면역복합체는 보체계를 활성화하고 막 공격 복합체를 만들게 됩니다. 또 보체 부산물에 의해 혈관 벽이 손상되고 혈관염과 사구체신염이 일어납니다. 중증 전신홍반루푸스 환자에서 과도한 보체활성화가 일어나면 정상인보다 3~4배 많음 C3a, C5a가 생깁니다. C5a는 호중구에서 제3형 보체 수용체(CR3) 발현을 증강해 호중구가 뭉치고 혈관 내피에 달라붙도록 합니다. 호중구가 작은 혈관에 달라붙으면 순환 호중구 수는 감소하고(호중구 결핍), 작은 혈관에 여러 혈관 폐색이 생길 수 있습니다(혈관염). 이러한 것들은 광범위한 조직손상을 유발할 수 있습니다.

 

전신홍반루푸스의 진단은 특징적인 항핵 항체를 통해 알 수 있습니다. 항핵 항체는 이중 가닥 DNA, 단일 가닥 DNA, 핵단백질, 히스톤, 핵소체 RNA 등에 대한 것입니다. 환자의 혈청을 이용해 간접 면역 형광항체법으로 특징적인 핵 염색양상을 관찰할 수 있습니다.

 

다발경화증(MS)

다발경화증은 서구에서 질병과 연관된 신경학적 장애로 가장 흔한 질환입니다. 증상은 사지가 저린 증상이 나타날 수 있고, 심하면 시력 상실, 마비 등이 나타납니다. 다발경화증 환자 대부분은 20~40대 사이에 발병합니다. 환자의 자기반응 T 림프구가 작용하여 신경섬유 마이엘린을 따라 염증 병변이 일으키고, 마이엘린을 파괴합니다. 마이엘린은 신경섬유를 보호하는 기능을 하는데, 이것이 손상되면 신경계에 이상이 생기게 됩니다.

 

역학 조사에 따르면 다발경화증은 북반구와 미국에서 가장 흔하게 나타나며, 여러 연구에 따르면 이는 환경적 요인이 관여하고 있다고 알려져 있습니다. 확실하진 않지만, 유전적 영향도 중요하다고 합니다. 다발경화증은 남성보다 여성에게서 2~3배 흔하다고 알려져 있고, 그 원인이 명확하게 규명되지는 않았습니다. 일부 바이러스는 마이엘린을 파괴하는 질병을 유발하기도 하며, 바이러스 감염이 다발경화증 발생에 중요한 역할을 한다고 추측할 수 있습니다. 하지만 현재까지는 특정 바이러스가 연관되어 있다는 정확한 연구 결과는 없습니다.

 

자가면역 뇌척수염(EAE)은 가장 잘 연구된 자가면역질환 동물 모델 중 하나입니다. EAE는 T 림프구만으로도 유발되는데, 마이엘린 기본 단백질(MBM), 단백질 단백(PLP), 프로인트 완전 면역 보강제(CFA)와 섞어서 면역 주사를 투여하면 여러 동물에서 생길 수 있습니다. 중추신경계 마이엘린에 세포침윤이 생기고, 2~3주 내로 마이엘린 파괴와 마비가 나타납니다. 대부분의 동물이 죽지만, 일부 경한 증상을 나타내거나 일부는 만성적으로 재발과 완화를 반복하는 사람 다발경화증과 유사한 만성 질환이 생기기도 합니다. 회복되는 경우에는 다시 MBP와 항원 보강제 주사 시 병 발생에 저항이 있습니다. 

 

EAE 마우스 모델은 사람 다발경화증 치료 방법들을 검사하기 위한 방법으로 사용됩니다. 예를 들어 MBP나 PLP 특이 T 림프구 클론이 말초조직에서 발견되기 때문에 이들 클론은 가슴샘에서의 음성 선택을 피했을 것이라고 짐작할 수 있습니다. 최근 마우스 실험에서 입으로 투여한 MBP가 이들 항원특이 말초 조직 T 림프구 클론에 의해 면역 관용을 형성할지도 모른다고 제시되었습니다. 이런 연구들로 인해 다발경화증 환자에 대한 임상적 시도가 쉽게 이뤄질 수 있게 되었습니다.

 

류마티스 관절염(RA)

류마티스 관절염은 흔한 자가면역질환으로 40~60대 여성에게 자줄 발견됩니다. 주요 증상은 관절의 만성염증입니다. 혈액 계통, 심장혈관계, 호흡기계에도 자주 침범합니다. 류마티스 관절염 환자는 류마티스 유사인자라 불리는 자가 항체를 생산하는데, 이 인자는 IgG Fc 부분과 반응합니다. 고전적인 류마티스 유사인자는 IgM으로 정상적으로 순환 중인 IgG와 결합하여 IgM-IgG 복합체를 형성하고 관절에 침착합니다. 이들 면역 복합체가 보체 연쇄 반응을 활성화하고 제3형 과민반응이 일어나게 됩니다. 이에 따라 관절에 만성 염증이 발생하는 것입니다. RA 치료제로써 염증 반응을 감소시키는 비특이적 약제들이 있고, 비스테로이드성 NSAIDs와 corticosteroids 등이 있습니다. 실제로 TNF-a, IL-6를 막는 항체들을 포함하여 많은 질병에 특이적인 면역 약제들이 소개되고 있습니다.