중추면역관용, 말초면역관용

중추면역관용에 의한 자기반응: T 림프구, B 림프구 발달 억제

중추면역관용을 유지하는 가장 우선적인 기전은 자기항원과 반응할 가능성이 있는 림프구 클론들을 림프구 성숙의 초기 단계에서 제거하는 것입니다. T 림프구, B 림프구 수용체의 다양성을 발생시키는 기전을 생각해보면, T 림프구 수용체(TCR)나 면역글로불린에서 일어나는 유전적 재배열은 어떤 V-부위 유전자가 D나 J 유전자와 합쳐지는 과정을 통해 일어납니다. 이는 자기항원과 반응하는 성질을 가진 수용체가 만들어질 수밖에 없다는 것을 의미합니다. 만약에 이런 일이 빈번하게 일어난다면, 자기항원에 반응하는 TCR이나 Ig 수용체를 가진 채 성숙하는 T 림프구, B 림프구가 발생하게 되고, 자가면역질환을 초래하게 됩니다.

 

T 림프구, B 림프구에 대한 중추면역관용의 정확한 분자적 기전은 확실하게 알려지지는 않지만, 이 세포들이 발생 과정 중 잠재적으로 자기반응 TCR 또는 Ig 수용체를 가질 경우, 그 세포들의 사멸을 유도하는 음성 선택이라는 발생학적 조절 과정을 거친다는 사실은 알려져 있다. 굿나우(C. C. Goodnow)와 그 동료들이 수행한 실험에서 거위알 흰자위 리소자임을 발현하는 형질전환 마우스를 리소자임에 대한 특이적인 Ig를 발현하는 형질전환 마우스와 교배시켜 자기반응 림프구가 자기 항원과 만났을 때 비활성화 되는 것을 보고자 했습니다. 네마지(David Nemazee)와 그 동료들은 발생 중인 B 림프구가 수용체 편집 과정을 거치는 것을 보여주었습니다. 이 과정에서 항원 특이적인 V-부위 구조가 V(D)J 재조합을 통해 편집되거나 바뀔 수 있는데, 때때로 자기항원에 대한 친화력이 높았던 수용체의 구조가 바뀌어 자가면역을 일으키는 역치값 이하로 더 낮은 자기항원에 대한 친화력을 갖게 되면서 그 세포를 살아남게 하기도 한다. 이런 음성 선택이나 수용체 편집은 가슴샘에서 자기반응 T 림프구를 골수에서 자기반응 B 림프구를 제거함으로써 중추면역관용을 형성하고 유지하는 기전입니다. 

 

클론 제거 혹은 세포자멸사와 더불어 수용체 편집도 이제는 B 림프구의 발달 과정에서 중추면역관용의 형성을 유도하는 기전중 하나로 꼽힙니다. 비슷한 기전으로 자기항원에 대해 높은 친화력을 가지고 있는 T 림프구들도 가슴샘에서 성숙하는 과정 중에 세포자멸사가 유도되어 제거됩니다. 최근에는 가슴샘에서 몇몇 자기반응 T 림프구가 살아남을 수 있고, 그 세포들이 말초로 이동하여 자신이 인식하는 항원에 대한 면역반응을 약화시키는 항원 특이적인 조절세포로서의 역할을 수행한다는 것이 밝혀지고 있습니다.

 

말초면역관용에서 순환하는 자기반응 세포에 대한 조절

최근 많은 연구결과들을 보면 알 수 있듯이 중추면역관용은 완벽한 과정이 아니며, 모든 자기반응 림프구들이 제거되지는 않습니다. 그리고 실제로 자기항원에 특이적인 림프구가 말초에서 그리 희귀한 편이 아니라는 사실은 분명합니다. 여기에는 크게 두 가지 이유가 관여합니다. 

 

1) 음성 선택이 일어나는 일차림프기관에 모든 자기 항원에 발현되지는 않음

 

2) 클론 제거가 일어나기 위해서는 자기항원에 대한 친화력이 어느 역치 이상을 넘어서야 하므로 이 과정에서 비교적 약하게 자기항원과 반응하는 클론은 살아남게 됩니다.

 

중추면역관용과 마찬가지로 말초면역관용을 조절하는 기전에 대해 여러 실험 방법을 통해 밝혀낸 바 있습니다. T 림프구가 활성화되기 위해서는 TCR이 반드시 자기 MHC(major histocompatibility complex)에 의해 제시된 항원과 결합해야 하고, 동시에 보조 자극 또한 받아야 합니다. 젠킨스(Marc Jenkins)와 그 동료들은 in vivo에서 CD4+ T 림프구 클론에 보조 자극 없이 TCR에 자극을 주었을 때, 그 세포는 무반응 상태가 된다는 것을 알아냈습니다. 이어진 연구 결과 T 림프구의 CD28과 APC의 CD80/86(B7) 사이의 상호작용이 T 림프구 활성화에 필요한 보조 자극 신호를 전달한다는 것을 보여줬습니다. 이어서 보조 자극에 대한 주의 깊은 연구가 시행되었고, T 림프구에 CTLA-4라 불리는 B7과 결합할 수 있는 다른 분자의 존재를 밝혀냈습니다. 이 분자는 B7에 결합함으로써 T 림프구의 활성을 촉진하는 것이 아니고 억제합니다. 이제 이외에도 많은 분자가 T 림프구 활성화 동안 보조 신호를 전달한다는 것을 인식하게 되었고, 이 보조자극작용과 억제작용 모두 할 수 있는 T 림프구 활성화 동안 보조 신호를 인식하게 되었고, 이러한 보조자극작용과 억제작용 모두 할 수 있어 T 림프구의 행동을 조절하는 분자들을 면역제어 분자라고 합니다.