자가면역질환의 치료

자가면역 질환을 치료하는 것은 정상 면역 체계는 남겨두고 오직 자가면역 반응만 줄이는 것을 목적으로 합니다. 최근에 자가면역 질환 치료법이 크게 두 가지로 나뉘었습니다. 넓은 범위의 면역 억제 치료법(일반적인 면역 억제)과 기전이나 세포의 유형에 따른 치료법(특정 경로 면역 억제)으로 나뉩니다.

 

넓은 범위의 면역 억제 치료법

자가면역 질환의 1세대 치료법 대부분은 치료한다기 보다는 일시적으로 증상을 완화해서 환자가 좀 더 나은 삶을 살 수 있게 도와주는데 초점이 있었습니다. 예를 들면, 일반적인 면역 억제 치료제(코르티코스테로이드, 아자치오프린, 시클로포스파미드)는 강한 항염증 치료제로 빠르게 분열하는 세포를 죽이거나 림프구를 억제합니다. 이런 약들의 부작용은 일반적인 독성, 병원체로부터의 감염 위험성 증가, 암 유발 등이 있습니다.

중증 근무력증 환자들은 종종 흉선에 이상이 생기는데, 흉선 절제술이 병의 차도는 개선합니다. 혈장반출법도 중요한데, 중증 근무력증, 전신홍반루푸스 또는 류마티스 관절염과 같은 항원-항체 복합체에 해당하는 질병에서 환자의 혈장 내 항체를 제거함으로써 일시적으로 증상을 완화할 수 있습니다.

 

특정 세포를 목적으로 하는 치료법

항체나 면역 복합체가 자가면역 병리와 크게 연관되어 있다면, B 림프구를 목표로 치료하면 임상 측면에서 증상을 개선할 수 있습니다. 예를 들어, B 림프구 특이적인 항원 CD20에 대한 단클론항체(rituximab)를 투여하면 B 림프구의 수를 감소하고, 류마티스 관절염에 단기적으로 효과적입니다. 하지만 대부분 특정 세포 유형을 대상으로 하는 물질들은 T 림프구를 대상으로 하거나, T 림프구의 산물을 대상으로 합니다. 이는 이 세포들이 직접적인 원인이 되거나 자기 반응성 B 림프구를 도와주기 때문입니다.

 

자가면역 질환을 치료하기 위해 사용된 첫 번째 T 림프구 항체는 CD3 분자를 대상으로 했고, 이 수용체를 가지고 있는 T 림프구를 제거하기 위해 만들어졌습니다. 비록 T1DM의 치료법으로 어느 정도 효과가 있지만, 여전히 넓은 범위의 면역 억제를 유발하는 것이 한계입니다. 연구 결과에 따르면, anti-CD4 항체가 동물 모델에서 다발경화증, 관절염을 성공적으로 억제했어도, 이런 치료를 사람에게 적용했을 때, 효과가 없었습니다. 이런 실패의 원인으로는 anti-CD4 항체가 CD4+/CD25+ 조절 T 림프구에 작용하여 이 세포들의 자기관용 조절을 방해하는 것이 이유라고 여겨집니다.

 

TH17의 발현은 특정 TH 림프구 경로를 목표로 연구가 진행되었습니다. 자가면역 질환의 동물 모델인 MS, T1DM, SLE, IPEX에서 조절 T 림프구의 이식은 질병 발생을 억제하는 데 효과가 있었습니다. 하지만 동물 실험을 사람에게 적용하는 것의 한계는 조절 T 림프구를 골라내는 것입니다. 동물 모델과 달리 사람의 FoxP3은 면역 억제 반응과 크게 연관이 없기 때문입니다. 따라서 임상에서 적용하는 대부분의 치료법에서 강조하려 하는 것은 조절 T 림프구의 억제 기전을 모방하는 것이나, TH17을 억제하는 것입니다. 

 

보조 자극을 저해하는 전략

T 림프구가 완전히 활성화되기 위해서는 TCR을 통해 항원의 자극과 보조 자극이 모두 필요합니다. 보조 자극이 없으면 T 림프구는 세포자멸사나 면역 결핍을 유도하여 면역 저해자로 바뀌게 됩니다. 따라서, T 림프구의 활성화를 조절하는 한 가지 방법으로 보조 자극을 조절할 수가 있습니다. 사람 IgG1의 불변 부위와 CTLA-4의 세포 외부 부위가 서로 결합한 융합 단백질을 만들어 사용하는 것이 한 가지 방법입니다. CTLA-4는 CD28보다 약 20배 이상 결합력으로 CD80/CD86에 결합합니다. 이 치료용 융합단백질을 abatacept(Orecia)라 부르고, 류마티스 관절염의 치료용 약으로 승인되었습니다. 또한 다발경화증, 제1형 당뇨, 루푸스, 염증성 장 질환 등을 앓는 환자에게 사용되고 있습니다. 이 약은 T 림프구의 CD28이 APC의 CD80/CD86과의 결합을 막습니다.

 

항원특이적 면역치료

자기 항원에 대한 관용을 유도하게 만드는 임상 치료가 자가면역 질환을 완벽히 치료할 것 같지만, 오히려 관용원으로 유도했을 때 더 증상이 악화하는 경우가 있습니다. 그런데도, 다발경화증 치료용으로 승인된 glatiramer acetate(GA)는 마이엘린 기본 단백질에서 흔히 발견되는 4개의 아미노산으로 구성된 중합체로, 선택적으로 TREG 림프구를 증가시키고, APC의 특성을 조절하여 다른 자가면역 질환의 치료 용도로 효과적으로 사용될 수 있는 가능성이 제시되었습니다. 이 약은 자가면역 질환에 현재 사용한 항원 특이적 치료로 FDA 승인을 받았습니다.