보조자극분자 수용체

CD28: 양성적 보조 자극 분자 수용체

CD28은 44 kDa 크기의 당단백질이고, 최초로 알려진 보조 자극 분자입니다. 모든 naive T 림프구와 활성화된 CD4+ T 림프구, 모든 CD8+ T 림프구에 50% 발현하고 있습니다. CD28은 TCR 신호가 있을 때 TCR-매개 T 림프구의 증식을 증가시키고, IL-2와 bcl-xL 발현을 유도합니다. 

 

CD28의 리간드는 B7 군에 속하는 CD80, CD86으로 항원 전달 세포가 표현합니다. CD80과 CD86은 면역 글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 단백질로 세포 외 단백질 구조가 비슷합니다. 하지만 세포 내 단백질 구조는 다르기 때문에 이 두 분자가 단순히 T 림프구에 '양성적' 보조 자극 신호를 보내는 것뿐만 아니라 항원 전달 세포에도 영향을 줄 것으로 추정됩니다.

 

대부분의 T 림프구는 CD28을 표현하고 있지만, CD80과 CD86은 항원 전달 세포에서만 표현됩니다. 항원 전달 세포 중에서도 수지상세포는 이 두 분자를 항상 표현하는 반면 큰포식세포와 B 림프구는 미생물을 인지하고 활성화되어야 이 두 분자의 표현이 증가하게 됩니다.

 

ICOS: 양성적 보조 자극 분자 수용체

ICOS(Induvible costtimulator) 역시 T 림프구의 활성화를 돕는 분자이고, 리간드는 ICOS-ligand(ICOS-L) 입니다. ICOS-L는 활성화된 항원 전달 세포가 표협합니다. ICOS는 주로 기억 T 림프구 또는 작동 T 림프구가 표현합니다. 따라서 CD28은 naive T 림프구 활성화 시작을, ICOS는 이미 기억세포나 작동세포로 분화한 T 림프구를 유지하는 역할을 담당합니다.

 

CTLA-4: 음성적 보조 자극 분자 수용체

CTLA-4는 CD80 및 CD86과 결합하여 T 림프구 활성화를 억제합니다. CTLA-4는 CD86과 결합하여 T 림프구 활성화를 억제합니다. CTLA-4는 휴지기 T 림프구에는 표현되지 않고, T 림프구가 활성화를 시작한 지 24시간에 표현되기 시작하여 2~3일에 가장 많이 표현됩니다. 세포막에 표현되는 정도는 CD28보다 낮지만, CTLA-4는 CD80/CD86과의 결합력이 CD28보다 훨씬 강하기 때문에 CD28과 경쟁하여 CD80 및 CD86과 먼저 결합합니다. '음성적' 조고 자극 분자의 중요함을 보여주는 실험 모델은 CTLA-4 유전자 결핍 마우스입니다. 이 마우스에서는 T 림프구가 끊임없이 증식하여 림프샘이나 비장이 커지거나 자가면역 질환을 유발하고 결국 출생 후 3~4주 만에 사망합니다.

 

PD-1, BTLA: 음성적 보조 자극 분자 수용체

분자 구조상 CTLA-4보다 CD28과 더 비슷한데도 TCR-매개 T 림프구 활성화를 억제합니다. PD-1(Program death-1)은 B 림프구와 T 림프구에서 모두 표현되고, CD80/CD86 family에 속하는 PD-L1 및 PD-L2 와 결합합니다. PD-L2는 주로 항원 전달 세포가 표현하고, PD-L1은 비 림프 기관이 표현하여 T 림프구 관용을 매개하는 것으로 추정되고 있습니다.

 

BTLA는 많은 세포가 표현하고 있습니다. TH 림프구, gamma delta T 림프구, TREG 뿐 아니라 NK세포, 큰포식세포 일부, 수지상세포와 특히 B 림프구에 많이 표현되고 있습니다. 흥미롭게도 BTLA의 리간드는 B7 패밀리가 아닌 herpesvirus-entry mediator(HVEM)로 알려져 있는데, 이 분자는 다양한 종류의 세포에서 표현되고 있습니다. BTLA-HVEM 간 반응은 염증과 자가 면역 반응을 억제 조절하는 데 관여합니다. 

 

클론 면역 무반응

보조 자극 분자 신호가 없으면 클론 면역 무반응이 나타납니다. 휴지기 T 림프구의 TCR(일차 신호)가 보조 자극 분자 자극(이차 신호)이 없을 때 일어나면 T 림프구는 이후 항원 자극에 면역 무반응 상태가 됩니다. 이 현상은 CD4+ T 림프구와 CD8+ T 림프구 모두에서 일어나지만 연구는 주로 CD4+ TH 림프구를 중심으로 이루어졌습니다. 

 

면역 무반응에 대한 in vitro 실험은 다음과 같습니다. 특정 펩타이드에 특이적인 T 림프구와 활성화된 항원 전달 세포(적합한 MHC-펩타이드와 CD80/CD86 표현)를 함께 반응시키면 T 림프구가 증식합니다. 하지만 이때, 글루타알데하이드로 항원 전달 세포를 고정해 단백질 합성을 방해하면 CD80/CD86을 표현하지 못하기 때문에 특정 펩타이드를 첨가해도 T 림프구가 면역 무반응 상태로 진행합니다. 동물 실험에서 제1형 MHC 제한을 받고, 인슐린 단백질에 특이적인 naive T 림프구가 췌장에서 인슐린을 표현하는 B-islet 세포와 만나는 경우에, B-islet 세포는 보조 자극 분자를 표현하지 않기 때문에 T 림프구 면역 무반응을 일으켜 자가 면역 반응이 억제됩니다.

 

그뿐만 아니라, '음성적' 보조 자극 분자는 정상적 면역 반응이 일어난 후, 활성화된 T 림프구에서 표현이 증가하여 면역 반응을 종료합니다. 한편 일부 만성 감염질환(결핵, HIV, 간염 등)에서는 병원체에 반응하는 특이 T 림프구가 다량의 PD-1과 BTLA를 표현하여 면역 무반응 상태이기 때문에 병원체를 효율적으로 제거하지 못합니다.