면역관용의 형성과 유지

'면역관용'이라는 용어는 항체 또는 세포가 숙주 구성요소에 대해 반응하는 것을 막아주는 면역체계에 의한 여러 겹의 보호 기전을 의미합니다. 즉, 개체가 병원체 또는 다른 사람의 세포에 대해서 반응을 할지라도, 자기 자신의 항원에 대해서는 공격적으로 반응하지 않아야 한다는 것입니다. 최근 연구 결과에 따르면 자기항원에 대한 반응의 선택적인 억제에 있어 면역세포가 비교적 능동적인 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있습니다. 면역체계가 자기 체내 단백질을 무시한다기보다는, 보호한다고 할 수 있습니다. 실제로 자기 단백질을 인식하는 조절 T 림프구의 존재와 그 특성을 발견함으로써 장기이식 분야는 물론이고 면역관용, 자가면역 분야에 있어 많은 발전이 있었습니다. 

 

중추면역관용, 말초면역관용

이 작용의 첫 번째 단계인, '중추면역관용'은 만약 어떤 T 또는 B 림프구 클론이 자기항원과 높은 친화성이 있는 수용체를 가지고 있을 경우 성숙하기 전에 없애버리는 현상입니다. 중추면역관용은 일차림프기관으로 갈 수 있기 때문에 추가적인 안전장치가 이들의 활동을 제한합니다. 이러한 보조 대비책을 '말초면역관용'이라 하며, 이차 림프기관에 있는 림프구들을 비활성화 시키거나 자기에 대한 면역반응을 억제하는 다른 세포를 생성하기도 합니다. 자기반응 림프구로 인한 손상 가능성은 활성화된 림프구의 수명에 의해 제한되는데 이것은 특정 신호를 받아서 일어나는 세포자멸사에 의해 조절됩니다.

 

말초면역관용과 관련된 기전은 여러 가지가 있습니다. 정상적인 상황에서 성숙한 림프구와 항원이 서로 만나면 면역반응이 일어납니다. 하지만 항원이 만약 원래와 다른 시간 또는 형태, 다른 장소에서 제시된다면 이는 면역관용을 유도할 수도 있습니다. 면역관용을 유도하는 이런 항원은 면역원이라 불리기보다는 '면역관용원'이라 불립니다. 같은 화학 물질이라도 어느 장소에서 어떻게 면역체계로 제시되었는가에 따라 면역원이 될 수도 있고, 면역관용원이 될 수도 있습니다. 

 

성인의 경우 대부분 외부 항원과 접촉은 그를 제거하는 쪽으로 면역반응이 유도됩니다. 하지만 태아는 다릅니다. 이 경우, 면역체계가 비 성숙하기 때문에 항원에 노출이 종종 면역관용을 유도합니다. 태아 시기의 노출 이외에도 특정 항원에 대해 면역반응보다 면역관용을 촉진하는 인자들은 아래와 같습니다. 

 

- 많은 양의 항원

- 숙주 내 항원의 장기 지속

- 정맥주사 혹은 구강투여

- 프로인트 완전면역보강제의 결핍

- 낮은 수준의 보조 자극

- 비 성숙하거나 비활성화된 항원 전달 세포로부터 항원 전달

 

면역관용을 유지하는 기전에는 세포자멸사 또는 세포 무반응 상태의 유도, 조절작용에 의한 자기반응 림프구의 활성억제 등이 포함됩니다. 세포 자멸사는 중추면역관용과 말초면역관용을 형성하고 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 사멸사수용체 Fas나 Fas 리간드(FasL)에 대한 자연발생 돌연변이를 가지고 있는 마우스에서 전신 자가면역질환이 발생한다는 것이 이를 뒷받침 합니다. 활성화된 T 림프구는 Fas와 FasL의 발현이 증가하여 있습니다. T, B 림프구 모두에서 Fas와 FasL 사이의 결합은 활성화 유도 세포사멸로 알려진 급속한 세포자멸사를 유도합니다. 

 

항원 격리

자기 항원을 공격으로부터 보호하기 위한 수단입니다. 중추와 말초면역관용을 유지하는 여러 다양한 기전들이 있는데, 항원 격리와 구획화는 자기반응을 피하기 위한 효과적인 수단입니다. 예를 들어 눈의 전안방과 수정체는 격리된 부위로 여겨지는데, 이곳은 림프액의 배액에 없고, 조직 특이적인 격리 항원을 가지고 있어서 면역세포들과 상호작용으로부터 대부분 분리되어 있습니다. 이렇게 격리되어 일반적인 상태에서는 자기반응 림프구와 마주치는 것을 피할 수 있습니다. 즉, 면역세포에 노출이 되지 않기 때문에 반응할 가능성도 매우 낮습니다. 하지만 이렇게 격리됨으로 인해 이 항원은 발생 중인 림프구와도 마주칠 수가 없는데, 그러므로 이 격리항원에 대한 면역관용 역시 형성되지 않습니다. 그렇기 때문에 만약 외상 등으로 인해 면역세포와 격리항원 사이의 장벽이 무너진다면, 격리 항원들은 이전에 면역세포와 마주친 적이 없기 때문에 외부 물질로 인식될 것입니다. 예를 들어 한쪽 눈에 외상을 입어 면역세포가 격리 부위로 들어올 경우 그 눈에 염증이 발생하고 조직의 파괴와 시력의 상실을 가져올 것입니다. 그 경우, 외상을 입지 않은 반대편 눈에도 염증이 발생할 수 있습니다. 이것은 외상을 입은 눈에서 나온 새로운 조직 특이적인 항원을 외부 물질로 인식한 면역세포의 클론이 활성화되었기 때문입니다. 

 

이는 면역체계에 노출되지 않는 것만이 면역 특권을 얻을 수 있는 유일한 방법이 아니라는 뜻입니다. 다른 적극적인 기전과 더불어 조직에 국부적으로 형성된 면역억제 미세환경 또한 통상적인 면역 특권 부위로 여겨지며, 그러한 환경은 그 부위의 면역 반응을 면역관용이 되도록 편향되게 합니다.