T 림프구의 활성화, 분화, 기억

항원을 만난 적이 없는 naive T 림프구가 항원 전달 세포와 반응하면 적응 면역 반응이 시작됩니다. 적응 면역 반응이 일어나기 전에 선천 면역계가 병원체의 침입 부위나 조직 손상을 인식하여 수지상세포가 활성화됩니다. 즉, 세포 밖에서 기생하는 병원체를 항원 전달 세포가 탐식하거나, 세포 내 기생세균이 침입하여 항원 전달 세포를 감염할 수 있습니다. 어느 경우든지 항원전달세포는 병원체 유래 단백질을 분해하여 제1형 MHC나 제2형 MCH 분자에 결합하여 자신의 세포막에 제시하게 됩니다. 항원 전달 세포가 가장 가까운 림프샘이나 비장으로 이동하여 장기의 T 림프구 영역에 자리를 잡으면, naive T 림프구(CD8+ 또는 CD4+)는 이 항원 전달 세포와 계속 만나면서 항원인지 여부를 탐색합니다. CD8+ T 림프구는 제1형 MHC 분자와 결합한 펩티드와 CD4+ T 림프구는 제2형 MHC 분자와 결합한 펩티드와 반응합니다.

 

T 림프구는 가슴샘에서 성숙하는 과정에서 유전자 재배열에 의해 조립된 고유 항원 수용체를 발현합니다. 그리고 T 림프구는 성숙 과정에서 선택 과정을 거치므로 성숙한 naive T 림프구는 자기 항원과는 반응하지 않고, 자기 MHC 분자를 표현하는 항원 전달 세포가 제공하는 항원만 인지하게 됩니다. 가슴샘에서 성숙하는 동안 일부 T 림프구는 CD8+ 세포독성 T 림프구로 성숙하고, 일부는 CD4+ T 림프구로 성숙합니다. 활성화된 수지상세포의 MHC-펩타이드를 CD4+ 또는 CD8+ T 림프구가 TCR을 통해 인지하면, T 림프구가 활성화되고, 증식하여 작동세포로 분화합니다. 

 

체액 면역반응과 세포 매개 면역반응이 일어나는 T 림프구 초기 활성화와 기억세포로 분화하는 것에 대해 설명을 하고자 합니다. 즉, 림프구 활성화 과정에 일어나는 세포 및 분자 반응을 설명하고 T 림프구-항원 전달 세포 반응에서 보조 자극 분자의 역할에 대해 알아보려 합니다. 그리고 naive T 림프구가 활성화되어 일어나는 결과를 설명하고, CD4+ T 림프구의 기능도 알아보려 합니다. 

 

보조 자극 분자 신호: T 림프구 활성 및 분화에 필요

1987년 헬렌 퀼과 론 슈왈츠는 기능적인 항원 전달 세포 없이 TCR-MHC가 강하게 반응하면 T 림프구가 활성화하는 것이 아니라, 오히려 면역 무반응 상태로 진행함을 알게 되었습니다. 이들은 T 림프구를 활성화하기 위해서는 항원 특이적 TCR이 MHC-펩타이드 간 반응인 일차 신호 뿐 아니라, 이차 신호가 필요하다고 제시했습니다. 여기서 이차 신호는 T 림프구의 보조 자극 분자 수용체와 기능을 가지는 항원 전달 세포가 표현하는 보조 자극 분자 리간드 간 반응을 의미합니다. 

 

현재는 이차 신호가 T 림프구의 보조 자극 분자와 수지상세포 등 기능적인 항원 전달 세포가 표현하는 보조 자극 분자 리간드 간의 반응으로 일어난다는 것이 잘 알려져 있습니다. 

 

수지상세포 등 항원 전달 세포가 활성화되면 보조 자극 분자(CD80, CD86)를 나타내고 사이토킨을 분비하여 T 림프구를 활성화합니다. CD28이 가장 잘 알려진 보조 자극 분자 수용체지만, T 림프구가 활성화되는 과정에는 다른 보조 자극 분자도 참여합니다. 이 보조 자극 분자는 TCR 신호를 강화하므로 '양성적' 보조 자극 분자 수용체-리간드로 분류합니다.

 

반면 TCR 신호를 억제하는 음성적 보조 자극 분자도 있습니다. 아직 정확한 기능이 밝혀지지는 않았지만, 말초 T 림프구 관용 유지, 급성 감염 후 자연 치유 과정이나 만성 감염 때 염증을 완화하는 것으로 알려져 있습니다. '양성적' 또는 '음성적' 보조 자극 분자 반응은 정교하게 우리 몸에서 조절됩니다. 예를 들어 naive T 림프구는 '음성적' 보조 자극 분자 수용체를 표현하지 않기 때문에 이차 림프기관에서 활성화 되어 면역 반응을 일으키지만, 면역 반응 후기 단계의 작동 T 림프구는 '음성적' 보조 자극 분자 수용체를 많이 표현하므로 더 이상 증식하지 못하고 면역 반응이 종료됩니다.

 

T 림프구 보조 자극 분자와 리간드

양성적 보조 자극

- CD28: 보조 자극 분자 리간드에는 CD80 또는 CD86이 해당합니다. 기능은 naive T 림프구 활성화에 관여합니다.

- ICOS: 보조 자극 분자 리간드에는 ICOS-L이 해당합니다. 이는 B 림프구, 일부 항원 전달 세포 및 T 림프구에 발현하고 있습니다. 분화된 T 림프구의 활성을 유지하는ㅍ데 관여합니다.

음성적 보조 자극

- CTLA-4: CD80 또는 CD86 이 보조 자극 분자 리간드에 해당합니다. 말초 T 림프구 면역 관용 유지, 염증 감소, 감염 소멸 후 T 림프구 수 감소 등 면역 반응 억제에 관여합니다. 

- PD-1: PD-L1 또는 PD-L2가 보조 자극 분자 리간드입니다. 이는 전문 항원 전달 세포, 일부 T 림프구와 B 림프구, 종양 세포에 발현하고 있습니다. 주로 면역 반응을 억제하고, TREG 분화를 조절합니다.

- BTLA: 보조 자극 분자 리간드는 HVEM이며, 일부 항원 전달 세포 및 T 림프구, B 림프구에 발현하고 있습니다. 면역 반응을 억제하고, TREG 분화를 조절합니다.