자가면역질환 - 내재적 요소, 외재적 요소

불충분한 면역반응이 병원체의 침입에 약한 것과 반대로, 지나치게 활성화된 면역반응은 자가면역의 원인이 됩니다. 그렇다면 무엇이 면역 균형을 무너뜨리고 자가면역을 일으키는 것일까요? 

 

환경적 요소

특정 자가면역 질환은 특정한 지리적 위치 및 기후 환경에서 더 흔하게 나타나기도 합니다. 이는 어떤 환경에 노출되어있는지, 식단 등 어떤 생활 방식을 가지고 생활하는지 등이 자가면역 질환의 발생과 연관이 있다는 연구 결과가 있습니다. 예를 들어, 체내 장의 정상 세균총과 면역 시스템 간의 소통이 말초 면역 관용을 조절하는 데에 있어 도움을 줄 수 있으며 그것이 자가면역 질환 발생에 기여할 수 있다는 것은 이미 알려진 사실입니다. 흔히 무균상태에서 길러진 동물들은 균에 노출된 동물에 비해서 자가면역 질환에 걸리기 쉽습니다. 공생하는 미생물들이 면역관용과 자가면역에 어떤 영향을 미치는지는 현재 연구되고 있는 주제 중 하나입니다. 

 

감염 또한 자가면역 유도에 영향을 미칠 수 있습니다. 감염에 따르는 조직 이상은 숨어있던 자기 항원들을 배출시키며, 관용 유도 보다는 면역 활성화가 증진되도록 합니다. 마찬가지로, 어떤 세균들은 자기 항원과 비슷한 분자 구조를 가질 수 있고, 이는 교차 반응의 가능성을 가지고 있는 면역 세포들을 활성화할 수 있습니다. 

 

유전자의 역할

특정 MHC 대립 유전자 발현과 몇 가지 자가면역 질환 사이에 연관성이 제시되었습니다. HLA 대립 유전자와 자가면역 질환의 상관관계는 척추관절 염증 질환인 강직성 척추염에서 알 수 있습니다. HLA-B27 유전자를 보유한 사람은 다른 HLA-B 대립 유전자를 보유한 사람보다 강직성 척추염 발생 위험이 약 90배 이상 높았습니다. 하지만 그런 연관성이 있다는 것만으로 특정 MHC 대립 유전자의 발현이 무조건 질병을 일으킨다는 것을 의미하지는 않습니다. MHC 대립 유전자와 자가면역 질환 발생 간 연관성은 매우 복잡하기 때문입니다. 다른 자가면역 질환과는 다르게 강직성 척추염 환자의 90%는 남성입니다. 

 

몇 가지 MHC와 관계없는 유전학적 돌연변이들은 자가면역 발생의 원인이 될 수 있습니다. 이 돌연변이들은 면역 조절에 중요한 역할을 합니다. aire, Foxp3 와 같은 면역 관련 유전자를 비활성화 시키는 돌연변이는 각각 중추관용과 말초 관용에 영향을 끼치는 형태의 면역 결핍을 유발합니다. aire 유전자의 돌연변이는 흉선에서 자기 항원에 반응하는 T 림프구들이 불완전하게 제거 또는 비활성화되어 생기는 자가면역성 다발성 내분비병증 칸디다 외배엽 위축증(APECED) 질병의 원인으로 알려져 있습니다. 인간에게 생기는 자가면역 질환 중 X 염색체 관련 면역 조절 장애 다발성 내분비 병증 장관병 증후군(IPEX) 질병은 Foxp3 유전자에 생기는 돌연변이가 원인이라고 알려져 있습니다. 이 유전자의 결과는 대부분 조절 T 림프구 형성에 필수적이므로 말초 관용을 유지하기 위해 필요한 T REG 림프구를 만들 수 없기 때문에 생기는 질병임을 의미합니다. 

 

자가면역 발생에 미세하거나 누적적인 영향을 미치는 다른 유전자들도 많이 발견되고 있습니다. 이 유전자 중 대부분은 면역 반응에 있어서 역할이 있습니다. 사이토카인 유전자와 그 수용체, 항원 처리와 전달, 신호 통로, 접착 분자, 보조 자극 또는 억제 수용체들 모두가 특정한 자가면역 질환과 연관성이 있다고 제시되었습니다. 한 사람이 특정 자가면역 질환에 더 많이 노출되기 위해서는 여러 가지 유전자가 필요하다고 합니다. 때론 한 가지 유전자가 여러 가지 다른 자가면역 질환에 걸리기 쉽게 만들기도 합니다. 

 

조력 T 림프구 유형의 역할

CD8+ T 림프구보다는 CD4+ T 림프구가 특정 장기 자가면역과 전신 자가면역의 발병과 연관이 있다고 알려져 있습니다. 하지만 자가면역과 제일 연관성이 큰 조력 T 림프구나 사이토카인은 발병 모델이나 병 종류에 어느 정도 의존적입니다. 항원, 처음으로 접촉하는 APC, 그 접촉에 관여하는 표면 수용체들이 선천 면역반응에서 적응 면역반응으로의 전환에 발판 역할을 합니다. 이 전환과정에서 사이토카인 환경이 어떤 종류의 조력 T 림프구(TH)로 분화하게 되는지 결정에 도움을 줍니다. 

대부분 자가면역 질환 연구에서 수집된 초기 데이터는 자기 항원에 반응하는 TH1 림프구와 IFN-g의 역할을 강조하였습니다. 예를 들어, EAE 마우스의 중추신경계에 있는 IFN-g 양이 병의 심각도와 연관이 있고, 이 사이토카인을 사람에게 처리하면 MS가 더욱 악화하였습니다. 마찬가지로 EAE 마우스에서 IFN-g를 생성하는 CD4+ TH가 숫 마우스로 선택적으로 옮겨진 경우, 그 숫 마우스에서 질병이 발생할 수 있습니다. 반대로 IFN-g에 대한 항체를 쓰거나 유전자를 없애서 IFN-g를 제거하면 동물들을 EAE로부터 보호할 수 없고, 증상을 더 심각하게 만들 수 있습니다.