사이토카인에 대하여(1)

체내 여러 장기에 퍼져있는 면역계의 다양한 요소들이 빠르고 효과적으로 소통하여 필요한 기능을 할 세포들이 적절한 위치로 이동해야 침입한 병원체 파괴를 성공적으로 할 수 있습니다. 면역 시스템에서 세포 간 소통하는 분자를 cytokine(사이토카인) 이라 합니다. 사이토카인은 여러 종류가 있으며, 일반적으로 수용성 분자이며 일부 사이토카인은 세포막에 결합된 상태로 존재하기도 합니다. 사이토카인이 target cell에 겨합하면 세포막에 있는 세포 부착분자와 chemokine(케모카인) 수용체들의 발현에 변화가 생기고, 세포가 다른 위치로 이동할 수 있게 되는 것입니다. 사이토카인은 면역세포의 특정 효소 활동을 증가 또는 감소시키고, 전사 활성 조절을 유도할 수 있는 신호로 작용하기도 합니다. 그 결과, 각각의 사이토카인이 관여하는 면역세포의 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 또한, 세포의 생존과 죽음에 관여하기도 합니다.

 

사이토카인의 명명

초기 면역학자들은 사이토카인을 발견한 순서대로 번호를 부여해 interleukin(인터루킨, IL)이라 명명했습니다. 백혈구(leukocyte) 사이(inter, 라틴어)에서 의사소통을 한다는 의미에서 '인터루킨'이름이 유래되었습니다. Tumor necrosis factor tumor necrosis factor, TNF(종양괴사인자) 혹은 interferones(인터페론, IFN)과 같은 사이토카인은 번호를 붙이는 명명법이 나오기 전에 먼저 발견되었기 때문에 이미 그 자체의 이름이 있어서 번호분류법에서 제외되었지만 사이토카인의 종류입니다. 

사이토카인이라는 용어는 세포 사이에서 상호작용하는 모든 분자를 의미합니다. 케모카인은 사이토카인의 아집단으로, 하나의 기관(organ) 또는 하나의 기관에서 다른 기관으로 면역세포를 이동하는 역할을 하기도 합니다. 케모카인은 화학주성인자(chemoattractants)로 세포 골격 단백질 조립, 분해, 수축 등에 영향을 주는 역할을 합니다. 또한, 세포 표면에 부착분자의 발현에도 영향을 주어 세포의 이동을 유도하기도 합니다. 

 

사이토카인과 케모카인의 연구

1960년대 중반 처음으로 사이토카인의 활성이 발견되었습니다. 림프구의 체외 배양액에서 얻어진 상층액에 수용성 인자들이 있었고, 이들은 보통 단백질 또는 당단백질로 구성되어 있었습니다. 또한, 면역세포의 증식, 분화, 성숙 등의 기작을 조절하는 엿할을 수행한다고 밝혀졌습니다. 사이토카인의 생화학적 분리 및 정제는 배양 상층액에서 낮은 농도로 존재하고, 사이토카인 분석시스템이 없었기 때문에 연구 초반에는 아주 어려운 과제였습니다. 

 

하이브리도마 기술의 도입은 계속해서 IL-2 를 생산하는 T림프구 종양세포를 만들 수 있었고, 이는 IL-2의 정제를 가능하게 했습니다. 1970~80년대에 개발된 유전자 복제 기술은 하이브리도마 기술 혹은 정상 백혈구 유래 유전자를 복제한 후 효모세포 등을 형질전환하여 순수한 사이토카인을 생산할 수 있게 되었습니다. 이렇게 준비된 순수한 사이토카인을 사용해서, 특성 세포주의 성장에 있어서 특정한 사이토카인이 필수적임을 밝혔으며, 생물학적인 사이토카인 분석 시스템을 개발할 수 있게 되었습니다.

 

ELISA(효소면역측정법)은 용액 내 사이토카인의 농도를 측정하는 방법입니다. Elispot 방법은 각각의 세포에 의해 분비되는 사이토카인의 분비량을 정량할 수 있는 방법입니다. 사이토카인을 타겟으로 하는 항체를 사용해서 세포를 염색한 후 flow cytometry(유세포분석법) 혹은 immune-fluorescence microscopy(면역형광현미경)을 사용해서 세포에서 분비하는 사이토카인을 연구할 수 있게 되었습니다. 

 

사이토카인에 의한 표적세포의 활성과, 증식, 분화

위에서 설명했듯이, 사이토카인은 표적세포의 세포막에 존재하는 특이적인 수용체에 결합하고 신호전달 경로를 활성화해서 궁극적으로 효소활성이나 유전자의 발현을 변화시키는데 관여합니다. 다양한 세포의 조절 활성화, 증식, 분화를 통해 면역작용의 강도와 기간을 조절합니다. 이는 다른 사이토카인 또는 항체의 분비로 이루어지며 어떤 경우에는 표적세포의 세포자멸사를 유도하는 경우도 있습니다. 또한, 케모카인이나 다른 사이토카인 혹은 세포 표면 수용체에 대한 발현을 조절할 수 있기 때문에 적은 양의 항원에 의해서라도 활성화된 림프구에 의해 분비된 사이토카인은 다양한 면역 세포의 활성에 영향을 줄 수 있습니다. 사이토카인은 다면성, 중복성, 상승작용, 길항작용, 단계적유도 등의 특징을 가집니다. 

 

사이토카인의 생물학적 기능

조력 T림프구, 수지상세포, 큰포식세포에서 주로 사이토카인을 생산합니다. 이렇게 분비된 사이토카인은 서로 상호작용해서 전체 세포간 네트워크를 구성하는 세포를 활성화할 수 있고, 세포 및 세액성 면역반응, 염증 반응 유도, 조혈작용의 조절, 상처 치료 등 다양한 생리적 반응에 중요한 역할을 합니다. 사이토카인 활성을 나타내는 단백질의 수는 매일 매일 새로운 것이 발견되면서 매일 늘어납니다. 

 

1. IL-1: 단핵구, 큰포식세포, 혈관내피세포, 상피세포가 분비합니다. 혈관계(염증), 뇌하수체(발열), 간(급성기 단백 유무)에 효과가 있습니다.

2. TNF-a: 큰포식세포, 단핵구, 호중구, 활성화된 T림프구 및 자연살해세포에서 분비됩니다. 혈관계(염증), 간(급성기 단백 유도), 근육과 체지방 소실(악액질), 다양한 세포의 사멸 유도, 중성구 활성과에 관여합니다.

3. IL-12: 큰포식세포, 수지상세포에서 분비됩니다. 자연살해세포의 역할에 관여합니다.

4. IL-6: 큰포식세포, 혈관내피세포, TH2림프구에서 분비됩니다. 적응면역에 영향(B림프구 계열의 증식과 항체 분비)을 줍니다.

5. IFN-a, IFN-B: 큰포식세포, 수지상세포, 바이러스에 감염된 세포에서 분비됩니다. 대부분의 유핵세포의 항 바이러스 상태 유지, 제1형 MHC발현 증가, 자연살해세포의 활성화 역할에 관여합니다.

6. IL-2: T림프구에서 분비됩니다. T림프구 증식, AICD촉진, 자연살해세포 활성화와 증식, B림프구 증식에 관여합니다.

7. IL-4: TH2림프구, 비만세포에서 분비되며, TH2 분화를 촉진하고 IgE군의 클래스를 변환하는데 영향을 줍니다.

8. IL-5: TH2림프구에서 분비되고, 호산구 활성화와 발생에 관여합니다.

9. TGF-B: T림프구, 큰포식세포, 그 외 세포에서 분비되며, T림프구 증식과 작동기전 억제, B림프구 증식 억제, IgA군의 클래스 변환 촉진, 큰포식세포를 억제하는데 관여합니다.

10. IFN-g: TH1림프구, CD8+림프구, 자연살해세포에서 분비됩니다. 큰포식세포 활성화, 제1형 및 제2형 MHC분자의 발현 증가, 항원 전달의 증가에 관여합니다.

 

체내 사이토카인은 어떤 경우에도 홀로 작용하지 않고, 여러 사이토카인이 작용하여 면역 반응이 유도됩니다.